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淋巴瘤的治療技術

閱讀量:3309 2018-06-26

淋巴瘤是具有相當異質性的一大類腫瘤,雖然好發于淋巴結,但是由于淋巴系統的分布特點,使得淋巴瘤屬于全身性疾病,幾乎可以侵犯到全身任何組織和器官。因此,惡性淋巴瘤的臨床表現既具有一定的共同特點,同時按照不同的病理類型、受侵部位和范圍又存在著很大的差異。

  局部表現 包括淺表及深部淋巴結腫大,多為無痛性、表面光滑、活動,捫之質韌、飽滿、均勻,早期活動,孤立或散在于頸部、腋下、腹股溝等處,晚期則互相融合,與皮膚粘連,不活動,或形成潰瘍;咽淋巴環病變口咽、舌根、扁桃體和鼻咽部的黏膜和黏膜下具有豐富的淋巴組織,組成咽淋巴環,又稱韋氏環,是惡性淋巴瘤的好發部位;鼻腔病變原發鼻腔的淋巴瘤絕大多數為NHL,主要的病理類型包括鼻腔NK/T細胞淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤;胸部病變縱隔淋巴結是惡性淋巴瘤的好發部位,多見于HL和NHL中的原發縱隔的彌漫大B細胞淋巴瘤和前體T細胞型淋巴瘤。胸部X線片上有圓形或類圓形或分葉狀陰影,病變進展可壓迫支氣管致肺不張,有時腫瘤中央壞死形成空洞。有的肺部病變表現為彌漫性間質性改變,此時臨床癥狀明顯,常有咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難,繼發感染可有發熱;惡性淋巴瘤可侵犯心肌和心包,表現為心包積液,淋巴瘤侵犯心肌表現為心肌病變,可有心律不齊,心電圖異常等表現;腹部表現脾是HL常見的膈下受侵部位。胃腸道則是NHL常見的結外病變部位。腸系膜、腹膜后及髂窩淋巴結等亦是淋巴瘤常見侵犯部位;皮膚表現惡性淋巴瘤可原發或繼發皮膚侵犯,多見于NHL;骨髓惡性淋巴瘤的骨髓侵犯表現為骨髓受侵或合并白血病,多屬疾病晚期表現之一,絕大多數為NHL;神經系統表現:如進行性多灶性腦白質病、亞急性壞死性脊髓病、感覺或運動性周圍神經病變以及多發性肌病等其他表現。惡性淋巴瘤還可以原發或繼發于腦、硬脊膜外、睪丸、卵巢、陰道、宮頸、乳腺、甲狀腺、腎上腺、眼眶球后組織、喉、骨骼及肌肉軟組織等,臨床表現復雜多樣,應注意鑒別。

  全身表現包括

  1.全身癥狀惡性淋巴瘤在發現淋巴結腫大前或同時可出現發熱、瘙癢、盜汗及消瘦等全身癥狀。

  2. 免疫、血液系統表現

  惡性淋巴瘤診斷時10%~20%可有貧血,部分患者可有白細胞計數、血小板增多,血沉增快,個別患者可有類白血病反應,中性粒細胞明顯增多。乳酸脫氫酶的升高與腫瘤負荷有關。部分患者,尤其晚期病人表現為免疫功能異常,在B細胞NHL中,部分患者的血清中可以檢測到多少不等的單克隆免疫球蛋白。

  3.皮膚病變

  惡性淋巴瘤患者可有一系列非特異性皮膚表現,皮膚損害呈多形性,紅斑、水皰、糜爛等,晚期惡性淋巴瘤患者免疫狀況低下,皮膚感染常經久破潰、滲液,形成全身性散在的皮膚增厚、脫屑。

       淋巴瘤(HL)是一種淋巴系統的惡性腫瘤,多發生于北美、西歐,而我國發病率相對較低,且呈現逐年下降的趨勢。男性發病率高于女性。各年齡組的發病率沒有類似歐美的雙峰現象,而是隨著年齡的增加逐漸升高。

  HL的診斷主要依靠病理。經典型霍奇金淋巴瘤(cHL)以HRS細胞為主要特征,但HRS細胞數量較少,存在于大量的淋巴細胞、組織細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、漿細胞、纖維細胞等反應性免疫細胞環境中。它們產生的炎癥性細胞因子形成了腫瘤微環境,促使腫瘤逃避了機體對增殖的控制和免疫監視,成為了炎性癥狀相關的霍奇金淋巴瘤發生的基礎。

  霍奇金淋巴瘤的一線治療根據分期和腫瘤負荷來選擇。早期且沒有不良預后因素的患者通常給予毒性較小的ABVD(阿霉素、博來霉素、長春花堿、達卡巴嗪)方案或聯合放療,晚期或存在不良預后因素的患者通常給予更多療程的ABVD方案或強度更大的BEACOPP(博來霉素、依托泊苷、多柔比星、環磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼、潑尼松)方案并對病灶輔以放療。對復發難治性患者的標準治療通常采用大劑量化療和自體造血干細胞移植(ASCT)后的補救性化療如ICE(異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷)方案或DHAP(地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑)方案。

  新療法盤點

  雖然霍奇金淋巴瘤患者預后較好,但仍然有一些患者無法耐受或不能得到很滿意的療效。

  針對腫瘤細胞或微環境的靶向藥物提供新希望

  新藥brentuximabvedotin(SGN-35)是以HRS細胞表面高表達的CD30分子為靶點的單克隆抗體,攜帶細胞毒性化合物MMAE,當其與CD30結合,MMAE通過內吞作用在細胞內釋放,造成微管破壞,細胞死亡,從而消滅腫瘤細胞。

  Younes等開展的一項Ⅱ期臨床研究,將該藥用于自體干細胞移植(ASCT)后復發的患者,結果顯示3年OS率和PFS率分別達73%和58%,5年OS率和PFS率分別達41%和22%。另一項Ⅲ期試驗,將該藥用于ASCT后的鞏固治療,brentuximabvedotin(BV)組與安慰劑組的3年PFS率分別為61%和43%。因此,美國FDA擴大批準了該藥對具有復發或進展風險的患者ASCT后的鞏固治療。

  另外一些研究將BV與傳統化療方案聯合作為一線治療。在這些研究中,brentuximabvedotin雖然表現出了較好的療效和可行性,但其相對較大的毒性,仍是亟需解決的重要問題。目前,還有一些將BV與其他靶向藥物聯合的試驗正在進行。

  免疫檢查點抑制劑亦成為新的治療方向

  免疫檢查點抑制劑是一種單克隆抗體,可以封閉患者細胞毒性T細胞上的抑制性受體,如程序性死亡分子1(PD1)抑制劑,就是針對PD1的人類單克隆IgG抗體,可以重新激活腫瘤特異性T細胞,特別是那些被HRS細胞上幾乎無處不在的程序性死亡受體-1(PD-L1)和PD-L2抑制的T細胞。一旦存在于腫瘤細胞上的HLA-1識別了環境中的非本體性抗原,被激活的細胞毒性T細胞便會殺滅腫瘤細胞。

  一項Ⅱ期試驗用nivolumab治療BV和ASCT失敗后復發或進展的患者,結果顯示其ORR為66%,9%患者達到CR,58%患者達到PR,6個月的PFS率為77%。因此,2016年,美國FDA批準了該藥用于經BV和ASCT治療后復發進展的患者。

  還有一些試驗采用pembrolizumab治療,也得到了滿意的結果。目前普遍認為,nivolumab和pembrolizumab在療效和毒性上均無明顯差別,但對于哪些患者對PD1抑制劑會產生良好的效果,尚無確切的答案,仍需進一步的研究。

  近來,有研究將解除T淋巴細胞抑制狀態的PD1抗體與促進T淋巴細胞生成的胸腺肽α1聯合來治療黑色素瘤,使患者得到獲益且未增加毒性,而在霍奇金淋巴瘤中也期待其能得到良好的療效。

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